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2017-12-08 亞川生物

第一部分 歐盟藥品注冊知識簡介

一、歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）簡介
隨著加入WTO和世界經(jīng)濟一體化進程的加快，在藥品貿(mào)易方面，國內(nèi)企業(yè)逐步走出國門，接受國際競爭和技術(shù)壁壘挑戰(zhàn)。在歐洲市場，歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）的COS證書是國內(nèi)原料藥成功進入歐洲的首選注冊程序。因此更多地了解歐洲藥品質(zhì)量管理局的管理系統(tǒng)以及COS證書的要求，成為很多企業(yè)的迫切需要。

歐洲理事會下屬的EDQM是歐洲藥品管理系統(tǒng)的核心，旨在保證在歐洲生產(chǎn)和銷售的藥品具有同等優(yōu)良的品質(zhì)，同時促進了資源的進一步集中和共享。

EDQM是在歐盟和歐洲理事會不斷的合作中建立和發(fā)展起來的，它有效地滿足了減少藥品自由貿(mào)易中的技術(shù)壁壘以及合理使用公共健康資源的需要。

與歐盟相比，歐洲理事會擁有更多的成員國（現(xiàn)在是45個成員國，不久將變成46個），這意味著歐盟以外的歐洲國家可以與歐盟國家平等地參與藥品方面的合作，同時也推動了這些國家加入歐盟的進程。
1.這種合作通常基于以下幾個方面：
A、國際協(xié)商會議（由歐盟和32個歐洲成員國簽署的歐洲藥典協(xié)定）
共同體法（歐盟法規(guī)和解釋）
其它約定（歐洲理事會，歐盟委員會和歐洲藥品評審局（EMEA）之間簽署的）；
B、自發(fā)的技術(shù)團體：以歐洲和非歐洲國家的觀察員身份，推動歐洲藥品標(biāo)準(zhǔn)與各國法規(guī)之間的融合。

2.有關(guān)合作已經(jīng)在以下領(lǐng)域開展：
A、歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)（約1850個專論和280個總論）；
B、歐洲藥典適應(yīng)性證書程序，這一程序適用于所有原材料生產(chǎn)商；
C、官方藥物實驗室網(wǎng)絡(luò)（OMCL）：該網(wǎng)絡(luò)目前包括了來自近40個國家的100多個合作實驗室。OMCL促進了歐洲國家之間藥物檢驗結(jié)果的互認，并保證各國患者可以獲得相同質(zhì)量的藥品。

二、歐洲藥典適應(yīng)性證書（COS / CEP）

1.簡介

歐洲藥典適應(yīng)性證書COS——certificate of suitability to monograph of European Pharmacopoeia。又稱CEP證書。是由成立于1964年的歐洲藥典委員會即歐洲藥物質(zhì)量理事會（EDQM）頒發(fā)的用以證明原料藥品的質(zhì)量是按照歐洲藥典有關(guān)專論描述的方法嚴格控制的，其產(chǎn)品質(zhì)量符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)的一種證書。它是隨著歐洲市場的一體化進程的逐步發(fā)展而于1992年出現(xiàn)的，其目的就是為了減少生產(chǎn)廠家和有關(guān)評審機構(gòu)的大量的重復(fù)性工作，促進歐洲藥品市場的一體化進程。與美國FDA對原料藥品要求的藥物管理檔案（DMF）相比，歐洲COS證書申請文件更注重的是藥物本身的性質(zhì)，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)解析、化學(xué)性質(zhì)、雜質(zhì)及其限度、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性和安全性研究等等。要取得此證書，生產(chǎn)商需要提交一份詳細的檔案，其中可能含有機密資料。此證書用戶表明通過應(yīng)用歐洲藥典有關(guān)專論，及證書上所列出的必要方法，能夠檢查藥物原料和輔料是否適用于藥品的生產(chǎn)，也就是說，從這一特定方法（包括原材料）生產(chǎn)的藥物中的所有可能雜質(zhì)和污染都能夠由有關(guān)專論的要求完全控制。

歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）的COS證書程序是基于歐洲公共健康委員會部分表決通過的AP-CSP(93)4號決議而產(chǎn)生的。COS證書的目的是評估和判斷使用歐洲藥典專論控制原料藥的化學(xué)純度、微生物品質(zhì)和TSE（Transmitting animal Spongiform Encephalopathy agent 傳播性動物海綿狀腦病體）風(fēng)險的適用性。

這一程序顯示了各部門之間典型的合作關(guān)系，如CHMP（人用藥委員會）,CVMP（獸用藥委員會）和 歐洲藥典委員會，這些部門在指導(dǎo)工業(yè)界的同時,共同努力尋找實用的解決方案，并在不使評估程序復(fù)雜化的前提下提高質(zhì)量保證。證書管理處已經(jīng)明確表示：對于已有歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)的原料藥生產(chǎn)商，應(yīng)選用COS證書程序。

由歐洲藥典委員會官員、CHMP/CVMP聯(lián)合工作組、CHMP生物技術(shù)工作組、CVMP免疫產(chǎn)品工作組、草藥產(chǎn)品工作組和歐盟委員會代表、EMEA、EDQM等共同組成的指導(dǎo)委員會，在實施COS程序時貫徹了磋商、協(xié)調(diào)和合作的原則，指導(dǎo)委員會每年舉行一次會議，以保持有關(guān)許可、藥典和適用性證書政策的連貫性。

除了負責(zé)政策方針的指導(dǎo)委員會，EDQM還針對化學(xué)物質(zhì)和TSE風(fēng)險物質(zhì)分別設(shè)立了兩個技術(shù)顧問團，由文件審查專家組成。顧問團主要負責(zé)處理證書申請文件審查員提出的任何技術(shù)或科學(xué)問題。截止到2004年3月底，EDQM共頒發(fā)COS證書1520份，其中有關(guān)化學(xué)藥品的證書970份，占63.8%需做TSE風(fēng)險評估的生物原料證書430件，占28.28％，兩者兼有的（即需要做TSE風(fēng)險評估的化學(xué)藥品）43件，占2.82%，被撤銷的證書75件，占4.93%，實際有效的證書總數(shù)為1445件。中國只有24家制藥企業(yè)的45件COS證書，撤銷2件，實際有效的COS證書為43件，僅占全球頒發(fā)證書總額的2.97%，全部集中在化學(xué)藥品。

2.COS證書的適用范圍
COS證書適用于已收錄于歐洲藥典中的以下物質(zhì)：
—合成或提取的有機或無機物（原料藥或藥用輔料）；
—通過發(fā)酵獲得的非直接基因產(chǎn)物，即微生物的代謝產(chǎn)物，無論該微生物是否經(jīng)過傳統(tǒng)方法或r-DNA技術(shù)修飾；
—具有傳播動物海綿狀腦?。═SE）危險的產(chǎn)品（注：此類產(chǎn)品可單獨申請COS證書或進行TSE危險性評估，也可兩項共同申請。
COS證書不適用于直接基因產(chǎn)物（蛋白質(zhì)），源于人類組織的產(chǎn)品、疫苗、血液制品等。

3.COS證書產(chǎn)生的背景、發(fā)展與現(xiàn)狀
由于有著眾多的人口及發(fā)達的經(jīng)濟，歐洲是世界上巨大的藥品消耗地區(qū)，同時也是向外輸出藥物制劑的最大地區(qū)。與美國一樣，出于對自身資源和環(huán)保的考慮，決大多數(shù)歐洲國家嚴格控制原料藥的生產(chǎn)規(guī)模。歐洲制藥工業(yè)發(fā)達而且歷史悠久，集中了很多世界主要跨國制藥企業(yè)，成為世界上向外輸出藥品制劑最多的地區(qū)。隨著歐洲逐漸一體化，歐盟版圖不斷擴大,作為一個整體，它正成為世界上最大的原料藥進口市場之一，也是我國眾多原料藥生產(chǎn)廠家的重要目標(biāo)市場。

由于歐洲國家一般較小，經(jīng)濟市場一體化一直是大勢所趨, 進程在不斷加速。早在1964年，歐盟就成立了統(tǒng)一的公共衛(wèi)生委員會（Public Health Committee）和歐洲藥典委員會(Committee of European Pharmacopoeia)，頒布了在所有成員國內(nèi)都具有法律效力的歐洲藥典。歐洲藥典委員會也由最初的八個成員國發(fā)展到現(xiàn)在三十一個成員國，包括：奧地利、比利時、波黑、克羅地亞、塞浦路斯、捷克共和國、丹麥、芬蘭、法國、德國、希臘、匈牙利、冰島、愛爾蘭、意大利、盧森堡、荷蘭、挪威、葡萄牙、斯洛伐克共和國、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典、瑞士、前南斯拉夫聯(lián)盟、土耳其、英國等，基本上涵蓋了歐洲的主要國家。在公共衛(wèi)生委員會和歐洲藥典委員會的協(xié)調(diào)和規(guī)范下，近幾年歐洲的醫(yī)藥管理體制和法規(guī)發(fā)生了明顯的變化。對成員國以外的醫(yī)藥產(chǎn)品進入成員國市場的管制政策也做出了相應(yīng)的調(diào)整。

1995年阿姆斯特丹條約（Treaty of Amsterdam）生效以后，歐盟成立了專門的藥物評審機構(gòu)——歐洲藥物評審局（EMEA，European Agency for the Evaluation of Medicinal Product）。EMEA將制劑藥品上市的核準(zhǔn)（Marketing Authorization）程序分成兩種，即"集中申請"和"互認申請"。這兩種申請的目的就是為了消除各成員國之間的上市核準(zhǔn)結(jié)果互不承認現(xiàn)象，減少有關(guān)當(dāng)局和生產(chǎn)企業(yè)的重復(fù)性工作，消除成員國之間的藥品貿(mào)易障礙，促進市場的一體化。這兩種申請程序的結(jié)果是：一個藥品的上市申請一旦獲得批準(zhǔn)，將自動或通過一定程序在歐盟所有的成員國上市。

4.獲得COS證書的程序
A、生產(chǎn)廠家或申請代理機構(gòu)通過銀行向認證秘書處匯去證書申請的有關(guān)費用，并將完成的申請表格和藥物檔案（Dossier）一并遞交給歐洲藥物質(zhì)量理事會（EDQM）的認證秘書處。
B、認證秘書處收到申請文件后，在一定期限內(nèi)將安排評審。評審由認證秘書處指定的評審委員小組（必要時也可由相關(guān)的技術(shù)顧問委員會）來完成，以給出是否可以頒發(fā)COS證書的結(jié)論。
C、結(jié)果通知：認證秘書處采取必要的方式將文件評審結(jié)果及是否可以頒發(fā)COS證書的結(jié)論告之申請人。

5.COS證書的修訂
A、與第五版歐洲藥典（2004年6月出版發(fā)行）相關(guān)的修訂
COS證書是證明對已生效的歐洲藥典的專論或總論的適應(yīng)性，因此必要時應(yīng)該根據(jù)藥典增補本或新版藥典的要求進行相應(yīng)的修訂?；跉W洲藥典第五版的內(nèi)容，EDQM將會對已授予證書進行必要的修訂。證書持有人有責(zé)任向該原料藥的使用商提供修訂的證書；而上市許可的持有人有責(zé)任向許可機構(gòu)提交相應(yīng)的修訂申請文件。

有關(guān)修訂程序的具體內(nèi)容將在近期公布，基本要求如下：
――COS證書將會根據(jù)當(dāng)前版本的藥典和相關(guān)增補加以更新，并使用新的標(biāo)識和證書紙；
――修訂所有EDQM頒發(fā)的適用于歐洲藥典第四版規(guī)定化學(xué)純度和微生物品質(zhì)的證書；
――歐洲藥典第五版將于2005年1月1日開始生效。在新版藥典的第XV-XIX頁列出了所有新的、修訂的、更正的和刪除內(nèi)容的總結(jié)，這些內(nèi)容也可以在EDQM的網(wǎng)站中找到。證書持有人有責(zé)任更新所涉及物質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法，并且向EDQM提交相關(guān)信息以修訂和更新已有的COS證書。關(guān)于COS證書修訂的詳細要求EDQM將會直接聯(lián)系相關(guān)的證書持有人。

B、與變化有關(guān)的修訂
對于證書申請文件中所描述信息的任何變化，證書持有人應(yīng)及時通知EDQM，通過遞交申請表和其它必要的文件，證明符合現(xiàn)有的法規(guī)指南。  

三、EDMF文件簡介

1.定義
歐洲藥物管理檔案（EDMF，即 European Drug Master File）是藥品制劑的制造商為取得上市許可而必須向注冊當(dāng)局提交的關(guān)于在制劑產(chǎn)品中所使用的原料藥的基本情況的支持性技術(shù)文件。又稱原料藥主文件檔案（ASMF）。它的申請必須與使用該原料藥的制劑的上市許可申請同時進行。當(dāng)原料藥物的生產(chǎn)廠家（ASM，即 The Active Substance Manufacturer）不是藥品制劑上市許可證的申請人時，也就是說當(dāng)制劑生產(chǎn)廠家使用其它廠家生產(chǎn)的原料藥物生產(chǎn)制劑時，為了保護原料藥物的生產(chǎn)及質(zhì)量管理等方面有價值的技術(shù)機密而由原料藥物的生產(chǎn)廠家提交給歐洲官方機構(gòu)的文件。分為公開部分和保密部分。與美國FDA的DMF涵概藥品生產(chǎn)的全過程CMC（Chemistry, Manufacturing and Control）不同，歐洲D(zhuǎn)MF則主要強調(diào)第一個C，即Chemistry。具體的說，EDMF 的主要內(nèi)容是藥物及其相關(guān)雜質(zhì)的化學(xué)，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)解析、化學(xué)性質(zhì)、雜質(zhì)及其限度、雜質(zhì)檢查等等.

2.EDMF分為兩部分：

(1)申請人部分（AP）：供制劑申請人使用的非保密信息；
(2)限制部分（RP）：EDMF持有人認為是保密的信息。

3.EDMF的適用范圍：

EDMF適用于以下三類原料藥的申請：
--仍由專利保護的新的原料藥，并且這種原料藥沒有包括在歐洲藥典或任何一個成 員國的藥典之中；
--已過專利保護期的原料藥，并且這種原料藥沒有包括在歐洲藥典或任何一個成員國的藥典之中；
--包括在歐洲藥典或任何一個成員國的藥典之中的原料藥，當(dāng)這種原料藥使用一個可能留下藥典專論沒有提到的雜質(zhì)并且藥典專論不能足夠控制其質(zhì)量的方法生產(chǎn)時。

4.EDMF的變動和更新
如果EDMF持有人需要對EDMF的公開部分和保密部分做出變動，則任何變動均要向主管當(dāng)局或EMEA上報，并通知所有申請人。若僅是修改EDMF的保密部分，并且生產(chǎn)采用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和雜質(zhì)范圍均沒有發(fā)生改變，修改信息只需提供給主管當(dāng)局；如果需要修改EDMF的公開部分，此信息必須提供給其他申請人和使用此EDMF的藥品上市許可證的持有人，所有涉及到的申請人將通過適當(dāng)?shù)淖兏绦蛐薷乃麄兊纳鲜性S可證申請文檔。

EDMF持有人應(yīng)對EDMF文件在現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝，質(zhì)量控制，技術(shù)發(fā)展法規(guī)和科研要求方面保持內(nèi)容更新。如果沒有任何改變，在歐盟內(nèi)使用此EDMF的第一個五年后，EDMF持有人應(yīng)正式聲明EDMF文件的內(nèi)容仍然是不變和適用的，并提交一份更新的申請人或制劑生產(chǎn)廠家的名單。

5.EDMF的遞交程序

根據(jù)歐洲藥物管理檔案程序的要求，EDMF只能在遞交制劑藥品上市許可證申請時遞交，并且只有歐洲的制劑生產(chǎn)廠家及其授權(quán)的代表（如，進口商）才能遞交EDMF。

遞交的EDMF應(yīng)包括兩個部分：
--EDMF的申請人部分（即公開部分）；
--原料藥生產(chǎn)廠家（ASM）的限制部分（即保密部分）。

兩個部分要分開遞交，因為藥品上市許可證的申請人是不可以看到EDMF保密部分的。其中EDMF的公開部分和保密部分組成的一個完整副本由原料藥生產(chǎn)廠家直接寄給歐洲的相關(guān)的評審機構(gòu)。公開部分的一個副本由原料藥生產(chǎn)廠家提前寄給申請人，并由申請人將此部分包括在上市許可證的申請文件中。因此，EDMF程序僅適用于當(dāng)原料藥的生產(chǎn)廠家（ASM）不是藥品上市許可證申請人的情況。

如果歐洲的藥品評審機構(gòu)經(jīng)驗證，證明遞交的EDMF申請文件是真實有效的，則給予藥品上市許可證的申請人一個EDMF登記號（Reference No.）。這樣我們作為原料藥的生產(chǎn)廠家，就可以將我們的原料藥產(chǎn)品出口到歐洲，用于該制劑廠家的藥品生產(chǎn)。

6.EDMF的評估
當(dāng)EDMF文件被提交后，歐洲各國的主管當(dāng)局或歐洲藥物評審局（EMEA，European Agency for the Evaluation of Medicinal Product）會對EDMF的公開部分和保密部分進行評估并提問。對EDMF公開部分的提問會寫進整個評估報告并轉(zhuǎn)給申請人，對EDMF保密部分的提問則被包含在評估報告的保密附件內(nèi)直接轉(zhuǎn)給EDMF持有人（EDMF Holders），但主管當(dāng)局或EMEA會將上述情況連同所提問題的性質(zhì)通知申請人。申請人負責(zé)EDMF持有人及時解答這些問題。一旦因為這些針對保密部分的提問和解答使得公開部分內(nèi)容發(fā)生變動，EDMF持有人將有責(zé)任向申請人提供更新的公開部分的文件，并由申請人提供給評審機構(gòu)。

四、EDMF登記和COS證書的比較

EDMF和COS證書都是原料藥進入歐洲市場有效而必需的支持性材料，二者都是用于證明制劑產(chǎn)品中所使用的原料藥質(zhì)量的文件以便支持使用該原料藥的制劑產(chǎn)品在歐洲的上市申請（MAA）；它們之間究竟有什么不同呢？

首先，是評審方式上的不同。EDMF是由單個國家的機構(gòu)評審的，是作為制劑上市許可申請文件的一部分而與整個制劑的上市許可的申請文件一起進行評審的。針對不同的制劑，不同的評審機構(gòu)有不同的側(cè)重，因而會對文件有不同的要求，提出不同的問題。無論原料藥物用于哪個制劑的生產(chǎn)，也無論該EDMF是否已進行過登記，都要進行重新評審，因而對我們這些原料藥的生產(chǎn)廠家來說是多次申請登記，要花費更多的時間和精力。而COS申請文件是由有關(guān)當(dāng)局組成的專家委員會集中評審的，評審結(jié)果將決定是否發(fā)給COS證書。一個原料藥一旦取得COS證書，就可以用于歐洲藥典委員會的三十一個成員國內(nèi)的所有制劑生產(chǎn)廠家的制劑生產(chǎn)。

其次，針對的情況不同。EDMF與使用該原料藥的制劑藥物的上市許可申請（MAA）不可分離，必須由使用該原料藥的歐洲終端用戶申請；而COS證書則是直接將證書頒發(fā)給原料藥的生產(chǎn)廠家，因此可由原料藥生產(chǎn)廠家獨立申請,并不需要現(xiàn)成的中間商和終端用戶，因而生產(chǎn)廠家在申請過程中更加主動。

第三，適用的范圍不同。EDMF程序適用于所有的原料藥品，只要是原料藥，無論是否已收載入歐洲藥典，都可以通過EDMF文件的方式進入歐洲市場，而COS證書只能處理歐洲藥典已收載的物質(zhì)，當(dāng)然不僅是原料藥，也包括生產(chǎn)制劑所用的輔料，我國的藥用輔料也可以申請COS證書。

第四，所要求提供的資料不同。比如EDMF文件必須包括藥物的穩(wěn)定性研究資料，而COS證書的申請文件并不強求這些資料。

第五，申請的結(jié)果不同。申請COS證書的結(jié)果是直接頒發(fā)給原料藥的生產(chǎn)廠家一個證書，只要將這個證書的復(fù)印件提供給歐洲方面的中間商或終端用戶，對方就可以購買我們的原料藥，而EDMF文件登記的結(jié)果是只告訴制劑生產(chǎn)廠家一個EDMF文件的登記號，歐洲評審機構(gòu)不會將這個登記號告訴原料藥的生產(chǎn)廠家，原料藥的生產(chǎn)廠家只能從負責(zé)申請登記的歐洲藥品制劑的生產(chǎn)廠家那兒查詢這個登記號。

五、ICH簡介

ICH,實際是指人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議(International Conference on Harmonization OF Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)。 ICH是由歐盟、美國、日本三方成員國發(fā)起,并由三方成員國的藥品管理當(dāng)局與三方成員國的制藥企業(yè)管理機構(gòu)為主要成員所組成。六個參加單位分別為：歐洲聯(lián)盟(EU),歐洲制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會(EFPIA)，日本厚生省(MHW)，日本制藥工業(yè)協(xié)會(JPMA)，美國食品與藥品管理局(FDA)，美國藥物研究和生產(chǎn)聯(lián)合會(PRMA)。

此外，世界衛(wèi)生組織（WHO）、歐洲自由貿(mào)易區(qū)（EFTA）和加拿大衛(wèi)生保健局（CHPA）作為觀察員，國際制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會（IFPMA）作為制藥工業(yè)的保護傘組織參加協(xié)調(diào)會。

成立該組織的目的：

（1）對三方成員國之間人用藥物注冊技術(shù)要求通過國際協(xié)調(diào)取得一致。

（2）對新藥研究開發(fā)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)進行改進與革新以期提高研究質(zhì)量。

（3）節(jié)約人力、動物、物資等資源,縮短研究開發(fā)周期,節(jié)約經(jīng)費開支。

（4）提高新藥研究、開發(fā)、注冊、上市的效率,為控制疾病提供更多更好的新藥。

六、CTD文件簡介

隨著由美國，歐洲和日本三方發(fā)起的國際協(xié)調(diào)會議（International Conference of Harmonization，簡稱ICH）的進程，在上述三個地區(qū)對于在人用藥申請注冊的技術(shù)要求方面已經(jīng)取得了相當(dāng)大的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，但直到目前為止，各國對于注冊申請文件仍然沒有一個統(tǒng)一的格式。每個國家對于提交的技術(shù)報告的組織及文件中總結(jié)和表格的制作都有自己的要求。在日本，申請人必須準(zhǔn)備一個概要來介紹技術(shù)方面的信息；在歐洲則必須提交專家報告和表格式的總結(jié)；而美國FDA對于新藥申請的格式和內(nèi)容也有自己的指南。為解決這些問題，ICH決定采用統(tǒng)一的格式來規(guī)范各個地區(qū)的注冊申請，并在2003年7月起首先在歐洲實行。這就是下面要向大家介紹的常規(guī)技術(shù)文件（CTD）。

CTD文件是國際公認的文件編寫格式，用來制作一個向藥品注冊機構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善的注冊申請文件，共由五個模塊組成，模塊1是地區(qū)特異性的，模塊2、3、4和5在各個地區(qū)是統(tǒng)一的。

模塊1：行政信息和法規(guī)信息

本模塊包括那些對各地區(qū)特殊的文件，例如申請表或在各地區(qū)被建議使用的標(biāo)簽，其內(nèi)容和格式可以由每個地區(qū)的相關(guān)注冊機構(gòu)來指定。
模塊2：CTD文件概述
本模塊是對藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實驗方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，必須由合格的和有經(jīng)驗的專家來擔(dān)任文件編寫工作。
模塊3：質(zhì)量部分
文件提供藥物在化學(xué)、制劑和生物學(xué)方面的內(nèi)容。
模塊4：非臨床研究報告
文件提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)試驗方面的內(nèi)容。
模塊5：臨床研究報告
文件提供制劑在臨床試驗方面的內(nèi)容。
在CTD文件中，需要原料藥廠家提交的只是在模塊2整體質(zhì)量概述（The Quality Overall Summary，即QOS）部分和模塊3質(zhì)量（Quality）部分中涉及原料藥的化學(xué)性質(zhì)、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制等方面的基本數(shù)據(jù)和資料。在整體質(zhì)量概述中原料藥廠家提供的資料應(yīng)該能夠使質(zhì)量評審委員對模塊3的相關(guān)內(nèi)容有一個大致的了解。

在提交CTD文件時，同樣為了保護原料藥生產(chǎn)廠家的技術(shù)機密而需要由申請人配合原料藥生產(chǎn)廠家的負責(zé)人單獨提交一份符合歐洲CTD格式的保密文件，以確保所有注冊申請要求的相關(guān)資料直接提供給有關(guān)當(dāng)局，這個保密文件包括模塊3中關(guān)于生產(chǎn)工藝的詳細描述，生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制，工藝驗證和數(shù)據(jù)評價的內(nèi)容。此外，還需要單獨提供一個整體質(zhì)量概述，其內(nèi)容不在藥品上市許可申請各部分內(nèi)。整個保密文件必須符合CTD的格式要求。

第二部分 歐盟藥品注冊流程及費用
 

1.原料藥注冊程序
原料藥EDMF和CEP認證是原料藥進入歐洲市場必需的申請程序，是用于證明制劑所用的原料藥質(zhì)量的文件以支持制劑上市許可（MAA）。

EDMF是由單個歐盟成員國家審評機構(gòu)審核，作為制劑上市許可申請的一部分與制劑申請文件同時進行審評，因此必須有歐洲制劑終端申請，審評通過后會將EDMF登記號發(fā)放給制劑許可申請人。對于不同制劑，不同審評機構(gòu)都會有不同測重，另外有新制劑許可引用該EDMF該文件將重新進行審評?？蛇m用于所有API，不局限于EP收載品種。

CEP適用于EP所收載的API及制劑輔料，可由生產(chǎn)廠家直接申請。CEP申請文件由歐盟當(dāng)局集中審評，CEP證書直接頒發(fā)給申請人。所有歐洲成員國的制劑均可使用取得CEP證書的原料藥或輔料。目前頒發(fā)該證書前不一定進行現(xiàn)場GMP檢查，但是隨著日后監(jiān)管的嚴格有可能現(xiàn)場檢查會成為取得CEP證書的必要條件。

2.制劑上市許可程序

歐盟的藥品注冊分為集中審批程序（CentralizedProcedure）和非集中審批程序（Decentralized Procedure），集中審批程序針對整個歐盟市場，后者包括各成員國自主的―成員國審批程序（ Independent National Procedure）和各成員國之間的―互認可程序（ Mutual Recognized Procedure）。

2.1 集中審批程序（CentralizedProcedure）
藥品要想在歐洲各國上市必須要走集中審批程序。但如果藥品在集中審批過程中沒有被批準(zhǔn)，那么該產(chǎn)品也很難通過其他審批程序而在某一成員國獲得上市。經(jīng)集中審批程序而獲得的上市許可有效期為 5 年。集中審批藥品的類別包括：歐盟理事會第 2309／93／EC 號法令明確規(guī)定了哪些藥品必須經(jīng)過集中審批程序。EMEA 將適用于集中審批程序的藥品分為兩大類：生物制品，新藥含有新活性物質(zhì)的藥品，根據(jù)申請者的意愿和要求，可按集中審批程序申請。這類新藥可以集中審批程序申請，也可以采用成員國申請程序。根據(jù)藥品組成物質(zhì)性質(zhì)的不同， EMEA 還將經(jīng)集中審批程序的新藥進行如下分類：①化學(xué)活性物質(zhì)藥品；②放射性藥物；③生物制品；④植物制品。

在藥品的適應(yīng)癥方面歐盟也進行了嚴格的界定。歐盟 EEC／726／2004 法規(guī)明確規(guī)定， 2005 年11月20日以后，以下藥品必須按照集中審批程序申請：適應(yīng)癥為艾滋病、癌癥、神經(jīng)退行性疾病和糖尿病的藥品。到 2008年5月20日以后，以下疾病必須按照集中審批程序申請：病毒性疾病、自身免疫病以及免疫相關(guān)疾病。

藥品上市許可一般在90天內(nèi)批準(zhǔn)，如上市申請事項有變，一般在30天內(nèi)批準(zhǔn)。

2.2 成員國審批程序（Independent NationalProcedure）
各歐盟成員的藥審部門負責(zé)對藥品進行審批，其主要針對的是非集中審批程序藥品。但成員國的藥品審批法規(guī)和技術(shù)要求不盡相同，因此，藥品的成員國審批程序?qū)嶋H上需要按各國醫(yī)藥法規(guī)及其最新的技術(shù)要求遞交相應(yīng)的申報資料。在有效的上市申請?zhí)峤灰院?，成員國應(yīng)當(dāng)采取所有合適措施確保在 210 天內(nèi)完成藥品上市的許可工作。

2.3 互認可程序（ Mutual Recognized Procedure）
互認可程序以成員國審批程序為基礎(chǔ)，其審批過程發(fā)生在成員國各自的藥品審批部門。因此，在歐盟有關(guān)藥品管理文件中常常把互認可程序歸入成員國程序的項下而不單獨列出成為一個獨立的申請類別。與成員國程序不同，只要一個藥品經(jīng)由互認可程序進行審批并獲得第一個成員國批準(zhǔn)，那么，互認可程序所涉及的其他成員國通常要認可第一個成員國批準(zhǔn)的決定，即給予相應(yīng)的上市許可?；フJ可程序的基本原則為歐盟的某一成員國經(jīng)審批而批準(zhǔn)上市的藥品，其他成員國也應(yīng)批準(zhǔn)該藥品在本國上市銷售，除非該藥品在安全性、有效性或質(zhì)量可控性方面存在嚴重問題。如果各成員國的意見發(fā)生分歧， EMEA 的人用藥委員會（ CPMP）有權(quán)對傳統(tǒng)藥品進行科學(xué)評價，然后 CPMP 將對該藥品做出對所有成員國都有約束力的專門決定，各成員國必須服從CPMP 的決議。這就是歐共體裁決審評程序。在運用互認可程序時，有下述兩種情況：①如果一個藥品在一個成員國獲得市場銷售許可，那么它就可以通過互認可程序申請在其它成員國上市。②如果藥品沒有獲得過歐盟諸國的上市許可，首次申請上市時，申請者既要向某一成員國申請又要向其它成員國提出相互認可的申請。如果是上面第一種情況互認可程序原則上是 90 天內(nèi)完成，如果是第二種情況最多為 300 天。

上市許可的有效期為 5 年，如果 MAH（歐盟藥品上市持有人）想再注冊，必須在該藥有效期滿前 6 個月向原核發(fā)上市許可的主管當(dāng)局提出申請，并提交有關(guān)藥品安全性、有效性和質(zhì)量方面的資料以及定期安全更新報告（ PSUR）。一旦獲得再注冊，該藥的上市許可將永遠有效。

3.歐盟API CEP及制劑集中審評程序的注冊費用

第三部分 一些問題的回答

Q1. 我們查的資料中發(fā)現(xiàn)歐盟的制劑注冊大概有四種審批程序，分別是集中審批程序（CP）、非集中審批程序（DCP）、成員國互認程序（MRP）和單一成員國審批程序（MAP）。有的把MRP歸到DCP中，有些資料又單獨列出，并且我們在查詢價格的時候也發(fā)現(xiàn)MRP與DCP的價格不同。DCP的審批費用要稍微貴些。所以想問問大家，“成員國互認程序（MRP）”和“非集中審批程序（DCP）”在實際操作中有什么區(qū)別，該怎么選擇使用什么程序呢？其次我看到國內(nèi)有些企業(yè)是走MAP程序上市，不知道這樣意圖何在呢？

A1.CP對于一般的藥品是不符合申報資格的，應(yīng)該不在你的申報范圍內(nèi)。剩下就是DCP， MRP， MAP。DCP是近年來比較普遍的申報形式， 如果之前產(chǎn)品沒有在任何EU國家上市， 只能走此程序，除非你想單一國家申報MAP； MRP必須有在一個國家已經(jīng)批準(zhǔn)的藥品， 才能用這個程序。

Q2. 如果走MRP和DCP這兩種程序的任意一種，選擇的參照國不同，那價格會不同嗎？除集中審批意外，其他審批方式的定價是歐盟統(tǒng)一定價嗎？因為我目前只找到了奧地利官方發(fā)布的價格表，還沒看到其他國家發(fā)布類似的表單，而EMA則只發(fā)布了集中審批價格表（這點可以理解）

A2. 你只能走DCP或national approval，關(guān)于費用建議你看一下

Q3. 其實我們這個說起來按照老的化藥注冊標(biāo)準(zhǔn)是四類新藥，并不是完全的仿制藥，但是國內(nèi)四類新藥的情況在歐盟是當(dāng)作仿制藥來看待嗎？與仿制藥相比，國內(nèi)的四類新藥在歐盟申報材料上需要有哪些增加呢？

A3.這個問題你混淆了， 如何分類要按所在國的上市情況而定， 跟中國分類沒有直接關(guān)系。